Story
Die einleitende Sequenz stellt den Spieler dem Vater ihrer Figur James vor, einem Arzt und Wissenschaftler in Vault 101. James kommentiert häufig die verstorbene Mutter Katharina des Spielers und ihre Lieblingsbibelstelle, Offenbarung 21,6, die von “dem Wasser des Lebens” spricht.
Die Hauptaufgabe beginnt, nachdem der Spieler gezwungen ist, aus dem Tresor 101 zu fliehen, als James den Tresorraum verlässt, ihn in Anarchie wirft und den paranoiden Aufseher veranlasst, seine Sicherheitskräfte nach dem Spieler zu schicken. Die Suche nach James nimmt die Figur mit auf eine Reise durch das Ödland, zunächst in die nahegelegene Stadt Megaton, benannt nach der undetonierten Atombombe im Zentrum der Stadt, dann in den Galaxy News Radio Sender, dessen begeisterter DJ Three Dog dem Spieler den Beinamen “The Lone Wanderer” gibt. Der Spieler reist nach Rivet City, einem verfallenen Flugzeugträger, der heute als befestigte menschliche Siedlung dient. Hier trifft der Spieler auf Doktor Li, einen Wissenschaftler, der mit dem Vater des Spielers zusammenarbeitete. Dr. Li informiert den Spieler über Project Purity, einen von Catherine und James konzipierten Plan zur Reinigung des gesamten Wassers im Gezeitenkessel und schließlich des gesamten Potomac River mit einem riesigen Wasserreiniger im Jefferson Memorial. Doch weitere Verzögerungen und Catherines Tod während der Geburt beendeten das Projekt, und James nahm den Charakter des Spielers als Neugeborenes an, um ihn in der Sicherheit von Vault 101 aufzuziehen.
Nach der Untersuchung des Jefferson Memorials verfolgt der Lone Wanderer James zu Vault 112 und befreit ihn von einem Virtual-Reality-Programm, das von Dr. Braun, dem sadistischen Aufseher des Vault, geleitet wird. James und der Spieler kehren nach Rivet City zurück, und James verrät, dass er Braun nach Informationen über das Garden of Eden Creation Kit (G.E.C.K.) aufgesucht hat, ein Gerät, das die Komponenten enthält, die benötigt werden, um Project Purity endlich zu aktivieren. James und Doktor Li führen ein Team von Wissenschaftlern von Rivet City zur Gedenkstätte, um das Projekt wieder in Gang zu bringen, aber die Gedenkstätte wird von der Enklave überfallen, einer mächtigen militärischen Organisation, die sich aus den Überresten der Vorkriegsregierung der Vereinigten Staaten zusammensetzt. James überflutet den Kontrollraum des Projekts mit Strahlung, um den Militärführer der Enklave, Oberst Augustus Herbst, daran zu hindern, die Kontrolle darüber zu übernehmen, sich selbst zu töten (aber Herbst überlebt), seine letzten Worte, die sein Kind zum Laufen drängen. Der einsame Wanderer und Dr. Li fliehen zu den Ruinen des Pentagons, heute eine Basis für die Bruderschaft des Stahls und heute bekannt als die Zitadelle. Da Project Purity auch mit der Enklave, die das Gelände besetzt, noch nicht in Betrieb ist, reist der Spieler zum Vault 87, um einen G.E.C.K. zu finden und James’ Arbeit zu beenden. Der Spieler findet, dass das Gewölbe ein Testgelände für das FEV (Forced Evolutionary Virus) und die Quelle der Supermutanten in der Hauptstadtwüste ist. Nachdem der Spieler den G.E.C.K. erworben hat, wird der Wanderer von der Enklave überfallen und gefangen genommen.
Auf der Enklave-Basis am Raven Rock wird der Spieler von dem Enklave-Führer, Präsident John Henry Eden, aus seiner Zelle befreit, der eine private Audienz mit ihnen wünscht. Auf dem Weg zu seinem Büro widersetzt sich Colonel Autumn jedoch Edens Befehlen und übernimmt das Kommando über das Militär der Enklave und befiehlt ihnen, den Spieler zu töten. Auf dem Weg zu Edens Büro entdeckt der Spieler, dass Eden eigentlich ein empfindlicher Supercomputer der ZAX-Serie ist, der die Kontrolle über die Enklave nach seiner Niederlage in Fallout 2 an der Westküste vor dreißig Jahren übernahm. Eden möchte den Plan des damaligen Präsidenten Dick Richardson mit Project Purity wiederholen und das Wasser mit einem modifizierten Stamm von FEV infizieren, der es für jedes mutierte Leben giftig macht. Dieser Plan wird das meiste Leben in der Ödnis einschließlich der Menschen töten, aber die Enklave wird aufgrund ihrer genetischen “Reinheit” als Ergebnis ihrer Isolation immun sein und die Kontrolle über das Gebiet übernehmen können. Der Wanderer, dem ein Muster des neuen F.E.V. beiliegt, hat die Wahl, entweder friedlich zu gehen oder Eden zu überzeugen, die gesamte Basis selbst zu zerstören. Der einsame Wanderer entkommt dem Raven Rock und kehrt zur Zitadelle zurück.
Mit dem Wissen, das sie besitzen, dem G.E.C.K. und den Mitteln zur Aktivierung von Project Purity, greift die Bruderschaft das Jefferson Memorial an, angeführt von einem riesigen Roboter namens Liberty Prime. Im Kontrollraum von Project Purity tritt der Spieler dem Colonel Autumn gegenüber und hat die Wahl, ihn davon zu überzeugen, ihn aufzugeben oder zu töten. Dr. Li informiert den Spieler, dass der Reiniger bereit ist, aktiviert zu werden, aber der Aktivierungscode muss manuell eingegeben werden, und auch, dass der Kontrollraum mit tödlichen Strahlungsmengen geflutet wird. Der einsame Wanderer muss sich entscheiden, ob er Sarah Lyons von der Bruderschaft in den extrem bestrahlten Reiniger schickt oder sich selbst betritt. Wer die Kammer betritt, gibt den Code ein, der durch das Spiel angedeutet wurde, nämlich 21:6, und stirbt an einer Strahlungsspitze.